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▎药明康德内容团队编辑“我曾经以为，和埃里克（Eric）结婚那天是我最爱他的时刻，但是我错了，我们的关系进入了一个新的维度，每一天和他在一起，我都更爱他，更为他所惊叹！”一年一度的七夕情人节到了，对于“高调撒糖”的索尼娅（Sonia）来说，世上最浪漫的事，就是和埃里克一起在实验室里，为找到挽救自己生命的疗法而“战斗”。图片来源：RF

我的基因里有个“错别字”

年，27岁的索尼娅得知，她的身体里埋着一颗“定时炸弹”，它可能会在她50岁左右的时候”爆炸“，夺取她的生命。年时，索尼娅眼睁睁地看着她的母亲被进展极为迅速的失智症夺走了生命。索尼娅清晰地记得母亲临终前在病床上的情景，“她的眼神空洞，肌肉不自主地颤动和收缩。她已经完全不认得我们了，但是仍然会表现出恐惧和疼痛。”她去世的时候只有52岁。尸检发现她死于朊病毒病（priondisease）。提到朊病毒病，人们可能首先想到的是“疯牛病”，患病动物体内的朊蛋白（PrP）发生连锁性的构象变化，并且在大脑中大量沉积，导致大脑细胞的迅速死亡。因为朊病毒病而死去的动物大脑像海绵一样充满了因为细胞死亡留下的小洞。▲“疯牛病“动物大脑组织中充满了小洞（图片来源：Dr.AlJenny/Publicdomain）夺取索尼娅母亲生命的朊病毒病有另一个名字，叫做致命性家族性失眠（FatalFamilialInsomnia,FFI）。它是一种遗传性疾病，因为一个编码PrP蛋白的基因发生突变，PrP会更容易发生蛋白构象变化，并且在大脑组织中沉积。这种疾病跟阿尔茨海默病的症状有些类似，但是发病速度却快得多。基因检测的结果表明，索尼娅携带着和她母亲一样的基因突变！“我的基因里有一个‘错别字’。”索尼娅说，“我清楚地知道，我有极大的风险会患上同样的疾病，在50多岁的时候死去。”

半路转行的科学家伉俪

得知这个消息时，索尼娅刚从哈佛大学的法学院毕业，找到了一份法律顾问的工作，而她的丈夫埃里克则是一名帮助城市规划的数据分析师。得知索尼娅的基因检测结果后，中学之后就没再接受过生物学培训的他们开始在网上搜索朊病毒病的信息，邀请朋友中的生物学家和化学家到家里“科普”相关的科学知识。同时，索尼娅和埃里克在哈佛大学的夜校上课，学习生物学和神经生物学。然而，夜校的课程并不能满足他们对疾病知识的渴望。为了能够更早发现治疗这一疾病的方法，索尼娅和埃里克做出了一个改变他们人生的决定，他们放弃了已有的工作，双双进入哈佛大学医学院攻读生物医学博士。在哈佛大学的实验室里，他们共同分享一个办公室，一个工作台，为找到治疗索尼娅的药物而努力。“总有一天索尼娅会找到挽救她生命的药物，”埃里克说，“我现在能做的就是让那一天早点到来。”▲索尼娅和埃里克（图片来源：PrionAlliance）

“我第一次觉得找到了延缓自己疾病的方法”

最初，夫妻俩想找出与突变的PrP蛋白结合，防止它们产生神经毒性的小分子药物。然而，他们发现，这个常见的策略可能是“死路一条”。因为PrP蛋白能够改变自己的构象，演化出耐药性。这意味着，即使索尼娅和埃里克找到了完美的”钥匙“，他们可能发现它却不再能够打开原来的那把“锁”。他们花了5年的时间筛选能够与突变PrP蛋白结合的小分子，但是没有找到任何能够进一步进行研究的候选化合物。然而，已有的研究显示，如果在小鼠中敲除表达PrP蛋白的基因，就能够让它们免于患上朊病毒病。这意味着，减少PrP蛋白在大脑中的水平，有可能推迟索尼娅疾病症状的发生。那么，用什么方法来降低索尼娅身体里PrP蛋白的水平？在年，索尼娅和埃里克与IonisPharmaceuticals公司达成了一项合作。Ionis公司的创新疗法称为反义寡核苷酸（ASO），它们可以通过与编码蛋白的RNA相结合，导致RNA的降解，从而降低致病蛋白的水平。这项技术已经在临床试验中得到验证，在年，该公司的ASO疗法nusinersen获得了美国FDA的批准，成为首个改变脊髓性肌萎缩症（SMA）疾病进程的疗法。索尼娅和埃里克的目标是设计一种ASO疗法，通过与表达PrP蛋白的RNA结合，降低大脑中的蛋白水平。▲索尼娅和埃里克造访Ionis公司时留下的合影（图片来源：cureFFI.org,CCBY-SA4.0）索尼娅在博客中写道：“自从基因检测结果让我们转行成为科学家以来，我们一直对未来抱有希望，觉得会找到一种阻止疾病进展的方法，但是大部分时间里，我们无法确定什么方法会真正有用。而现在我第一次觉得找到了延缓自己疾病的方法。我相信，在我们的有生之年，ASO可能成为首个有效治疗朊病毒病的药物。”在年，索尼娅、埃里克和他们的合作伙伴在JCIInsight上发布了他们的研究论文，在小鼠实验中，他们发现ASO能够延长被朊病毒感染的小鼠的寿命，而且因为ASO的作用方式是通过降低动物体内的PrP蛋白水平，它们可能对多种不同的朊病毒都产生疗效。▲ASO治疗朊病毒病的研究论文的图示（图片来源：参考资料[7]）

“执子之手，与子偕老“是他们一生“战斗”的目标

在年底进行的研发日活动上，索尼娅和埃里克与Ionis公司合作的朊病毒病疗法是Ionis公司着重介绍的开发项目之一。Ionis公司表示，在研疗法ION有可能在今年年底前进入临床试验。▲治疗朊病毒病的ASO疗法ION简介（图片来源：参考资料[9]）如今，索尼娅和埃里克已经获得了博士学位，他们在Broad研究所（BroadInstitute）有了一个自己的实验室。将研究转化为治疗索尼娅的疗法还有很长的路要走。通常，临床试验招募出现症状的患者，然后检验在研疗法在他们身上的效果。然而对索尼娅来说，如果等到出现症状时再进行治疗，可能为时已晚。因此需要在没有出现症状的朊病毒病患者身上进行试验。为了召集到更多的朊病毒病患者，索尼娅帮助建立了朊病毒患者数据库（PrionRegistry），并且鼓励怀疑自己患有遗传性朊病毒病的患者接受基因检测，加入到在研疗法的研究中来。▲索尼娅和埃里克一家（图片来源：PrionAlliance）去年3月，索尼娅和埃里克迎来了他们的第二个孩子。通过人工授精和对胚胎的基因检测，他们确保这个家庭中的新成员，与他的姐姐一样，体内没有携带导致FFI的基因突变。父母的科学研究似乎也对孩子产生了潜移默化的影响，索尼娅在博文中写道：Daruka快四岁了，有一天我送她去托儿所的时候她告诉我说，“今天我不是去学校，我是去实验室。”“那你在那里干什么呢？”我问道，“帮助我的小老鼠们！”她回答说。祝愿他们拥有更多健康的时光，陪着美丽的孩子一起长大。

参考资料：

[1]CureFFI.RetrievedAugust13,,from

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